Alvleesklier- en eilandceltransplantatie
Inleiding
De afgelopen 20 tot 30 jaar is het transplanteren van organen bijna een gewone operatie geworden. Bij een transplantatie wordt een orgaan, dat bij een donor is weggenomen, overgezet in het lichaam van een ander, de ontvanger. Zo is de medische wereld tegenwoordig in staat om een nier, een hart, een lever of zelfs een long te transplanteren. Het nieuwe orgaan, dat de ontvanger krijgt, moet de functie van het oude, zieke orgaan overnemen.
In het merendeel der gevallen wordt het orgaan ontvangen van een donor, bij wie na het overlijden dit, en vaak meerdere, organen via een operatie zijn weggenomen. Vaak geven mensen al voor hun overlijden met een wilsbeschikking, een zogenaamde donorcodicil, aan dat zij er in toestemmen dat na hun overlijden voor transplantatie een of meerdere organen worden weggenomen. Een transplantatie betekent voor de ontvanger het begin van een nieuw leven.
Een van de beste voorbeelden van orgaantransplantatie bij mensen met diabetes is de niertransplantatie. Tijdens het vorderen van de diabetes kan nierschade ontstaan, en soms is deze nierbeschadiging zo ernstig dat de eigen nieren ophouden met functioneren. Vervangen van de ontgiftende functie van de nieren met behulp van bloedspoelingen (dialyse) of buikspoelingen is dan noodzakelijk, en wordt vaak toegepast tot het moment dat het mogelijk is om een nieuwe nier te transplanteren. Bij mensen met diabetes zijn wereldwijd sinds het begin van de jaren 60 al meer dan 300.000 niertransplantaties uitgevoerd.
Alvleesklier
Toen bleek dat niertransplantaties een succes werden, en mensen jaren lang met een uitstekend functionerende 'nieuwe' nier door het leven gingen, richtte de aandacht zich ook op de mogelijkheid om andere organen te transplanteren. Bij type 1 diabetes kunnen de eilandjes van Langerhans van de alvleesklier geen insuline meer fabriceren, dus is het logisch om na te gaan of met een transplantatie van de alvleesklier diabetes te genezen is.
Dank zij de verbetering van de operatietechnieken en nieuwe medicijnen die afstoting moeten voorkomen, zijn de laatste jaren steeds meer ziekenhuizen er toe overgegaan om bij personen met type 1 diabetes en een gestoorde nierfunctie tezamen met een niertransplantatie ook een alvleesklier transplantatie uit te voeren. Hieraan ligt ten grondslag de idee dat na een niertransplantatie het opnieuw ontstaan van de schade, toegebracht door de diabetes, wordt voorkomen wanneer na een goede pancreastransplantatie de bloedglucosespiegels volstrekt normaal zijn. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat een geslaagde alvleeskliertransplantatie ook complicaties in andere organen dan de nier kan stabiliseren, of zelfs verbeteren.
Tot op heden zijn er over de hele wereld ruim 7500 pancreastransplantaties verricht. Over het algemeen zijn de resultaten beter, wanneer een ziekenhuis waar transplantaties worden uitgevoerd, hiermee veel ervaring heeft. Bij de beste centra werkt het transplantaat na 1 jaar nog bij 80 tot 85% van de patienten.
Bij een pancreastransplantatie wordt het orgaan links (of rechts) onder in de buik geplaatst. De aanvoerende slagaders worden aangesloten op de liesslagader, de afvoerende bloedvaten op de liesader. Omdat de alvleesklier naast insuline ook een enorme hoeveelheid spijsverteringssappen produceert, moest er iets op gevonden worden om die af te voeren. Dit gebeurt door de alvleesklier aan te sluiten op de blaas. Meestal gebeurt dit door tegelijkertijd een klein stukje van de twaalfvingerige darm mee te transplanteren. Hierdoor wordt de aansluiting op de blaas vergemakkelijkt.
Na iedere transplantatie is het noodzakelijk om medicijnen te gebruiken die afstoting van het nieuwe orgaan voorkomen. Het wordt immers als 'lichaamsvreemd' beschouwd, en - wanneer dit niet wordt tegengegaan- zal ons lichaam met antistoffen en ontstekingscellen trachten het vreemde orgaan kwijt te raken. Vaak worden twee of drie verschillende medicijnen gebruikt om de afstotingsreactie te blokkeren; een van de belangrijkste middelen is het middel cyclosporine. Toch blijft het belangrijk om via regelmatige bloed- en urine controles na te gaan, of het getransplanteerde orgaan nog goed functioneert, en er geen afstoting is opgetreden.
Zoals reeds eerder gezegd, zal meestal een combinatie van een nier- en een pancreastransplantatie worden uitgevoerd. Een goed functionerende pancreas zorgt voor een goede afgifte van insuline, en beschermt door het bereiken van normale bloedglucose waarden de getransplanteerde nier. Vanwege de niertransplantatie behoort de ontvanger toch reeds middelen tegen afstoting te gebruiken. Daarnaast kan men aan de hand van de functie van de nier, en aanvullend door het meten van de productie van spijsverteringssappen in de urine, eventuele afstoting van de pancreas vaststellen en behandelen.
Transplantatie van een pancreas alleen wordt maar zelden toegepast. Immers, wanneer de overige organen inclusief de nieren nog goed functioneren, zal een pancreas transplantatie zeer ingrijpend zijn: een grote operatie, en gebruiken van diverse medicamenten met een kans op bijwerkingen. Daarnaast zijn de resultaten van transplantatie van de pancreas alleen slechter dan die van een gecombineerde nier-pancreas. Als behandeling van de diabetes, waar we in principe insuline voor beschikbaar hebben, is pancreas transplantatie niet verstandig. Ook het hebben van complicaties is op zich geen reden om dit te overwegen. Slechts in zeldzame situaties kan transplantatie van de pancreas alleen overwogen worden. In het begeleidende artikel verhaalt een man over de ingreep die hij onderging vanwege zeer ernstige en steeds terugkerende hypoglycemieen gepaard gaande met bewusteloosheid. Ook zijn in het verleden enkele mensen getransplanteerd vanwege b.v. allergie voor insuline.
Eilandjes van Langerhans
Met het vorderen van de medische wetenschap vroeg men zich af of het wel zo logisch is om een h‚le alvleesklier te transplanteren. Immers, men moet allerlei moeite doen om de aanmaak van spijsverteringssappen van de alvleesklier uit te schakelen of op te vangen, en iemand met diabetes heeft eigenlijk alleen maar baat bij de beta cellen in de eilandjes van Langerhans, die de insuline produceren. De rest van het weefsel is niet nodig. Het probleem ligt er echter in dat de alvleesklier voor het grootste deel juist die spijsverteringssappen maakt; slechts 2-3% van het orgaan bevat het weefsel, waar o.a. de beta cellen liggen.
De transplantatie van juist deze eilandjes van Langerhans wordt nog maar een beperkt aantal jaren uitgevoerd. Hierbij wordt dus niet de totale alvleesklier geimplanteerd, maar slechts de eilandjes van Langerhans met de daarin voorkomende beta-cellen, die insuline produceren. Het zuiveren van de alvleesklier is een moeilijke en langdurige procedure. De alvleesklier is, net zoals in de situatie van een gewone transplantatie, meestal afkomstig van een overleden donor. Met behulp van enzymen en allerlei zuiveringsstappen wordt getracht het omringende alvleesklier zoveel mogelijk te verwijderen, om alleen de zuivere eilandjes van Langerhans over te houden. Dit betekent dat na de diverse zuiveringen slechts heel weinig weefsel overblijft, zo'n ongeveer 3 gram eilandjes weefsel, afkomstig uit een alvleesklier die in totaal meer dan 100 gram weegt.
Een zestal ziekenhuizen in de wereld, waarvan 4 in Amerika, heeft meer dan 10 mensen met diabetes via zo'n eilandjestransplantatie trachten te helpen. In Europa is het ziekenhuis van Giessen in Duitsland de meest bekende.
Geisoleerde eilandjes van Langerhans worden via een injectie in de poortader toegediend, en zullen daarna via deze poortader de lever bereiken, waar zij zich 'innestelen'. De toediening gaat via een prik onder plaatselijke verdoving. Geschat wordt dat voor een succesvolle eilandjes transplantatie minstens 300.000 van deze eilandjes nodig zijn, om een goede functie en voldoende afgifte van insuline te kunnen bereiken. Met goede technieken om deze eilandjes te isoleren kan meestal met het gebruiken van een alvleesklier worden volstaan. Ook bij deze vorm van transplantatie wordt er naar gestreefd om uiteindelijk niet meer afhankelijk te zijn van insuline, dus om de injecties helemaal te kunnen stoppen. Gedurende 3 tot 5 dagen worden de gezuiverde eilandjes 'gekweekt', en bewaard op een zodanige manier, dat ze door het lichaam van de ontvanger niet voor 'vreemd' worden aangezien. Meestal is dit alleen niet afdoende om te garanderen dat ze niet door het lichaam worden afgestoten, dus ook in deze situatie is het absoluut noodzakelijk om medicijnen te gebruiken die afstoting tegengaan.
De ervaringen op de lange termijn zijn nog niet erg overweldigend. Over de hele wereld zijn tot nu toe zo'n 300 transplantaties van eilandjes van Langerhans uitgevoerd.
In Amerika is ervaring met isoleren en weer transplanteren van de eilandjes van Langerhans van mensen, bij wie de alvleesklier vanwege steeds terugkerende infecties moest worden verwijderd. Bij hen werd dan de operatie uitgevoerd en de alvleesklier uitgenomen, vervolgens werden de eilandjes gezuiverd, en deze eilandjes werden weer via een punctie van de poortader terug gespoten in het lichaam. De persoon kreeg dus zijn eigen eilandjes terug. Deze vorm van transplantatie is meestal succesvol, en bij bijna iedere patiënt bleek de insuline aanmaak en afgifte van deze 'teruggegeven' eilandjes voldoende om het zonder insuline te hoeven stellen.
In Giessen zijn tot nu toe bij ruim 14 mensen met diabetes, die reeds een niertransplantatie hadden ondergaan, transplantaties met eilandjes van Langerhans uitgevoerd. Bij de helft van hen functioneerden de eilandjes nog, drie maanden na de transplantatie; zes van de zeven konden hun insuline dosering, vaak drastisch, verminderen. Slechts bij een van de zeven kon het gebruik van insuline helemaal worden gestopt.
Ook wordt op diverse plaatsen geëxperimenteerd met technieken, waarbij de eilandjes worden 'verpakt' in een speciaal materiaal. Dit omhullende materiaal moet dusdanige eigenschappen hebben dat het:
1. de insuline, die de eilandjes produceren, wel doorlaat en afgeeft aan de bloedbaan
2. een goede barriere vormt tegen afweercellen, zodat deze de eilandjes, die immers van een vreemde komen, niet kunnen vernietigen.
Deze techniek staat nog in zijn kinderschoenen, maar kent wel voor de toekomst een aantal perspectieven. Wanneer we eilandjes met een omhulsel kunnen beschermen, dan zouden we in principe ook eilandjes kunnen gebruiken die niet van een mens, maar van een dier afkomstig zijn, b.v. van varkens. We hebben immers vele tientallen jaren voor de behandeling van insuline ook varkensinsuline gebruikt. Vanzelfsprekend is de voorraad aan varkens alvleesklieren vele malen groter dan het aantal dat jaarlijkse van een overleden donor beschikbaar komt.
Op dit moment is het op deze wijze transplanteren van eilandjes van Langerhans nog steeds in de fase van experimenteren bij proefdieren. Het zal zeker nog een aantal jaren duren, voordat bij mensen met diabetes deze techniek kan worden beproefd.
Transplantatie van eilandjes van Langerhans
Dr. B.H.R. Wolffenbuttel, Groningen, Dr. B.O. Roep, Leiden
Naar een artikel in Bloedsuiker<10, 2000, nr 2. en de resultaten van dr James Shapiro, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine 2000; 343: 230-238
Mensen met type 1 diabetes zijn vanaf het begin van hun aandoening aangewezen op het regelmatig injecteren van insuline. De moderne insuline behandeling omvat een injectie schema met vier injecties, waarbij snelwerkende insuline wordt toegediend voor de hoofdmaaltijden, en middellang werkende insuline voor het slapen gaan.
In de loop der jaren kunnen mensen met diabetes complicaties ontwikkelen: retinopathie, nefropathie, neuropathie, en een toegenomen kans op cardiovasculaire complicaties en amputatie. De kans op het ontwikkelen van complicaties kan worden verkleind door een goede diabetes instelling, zoals duidelijk werd aangetoond door de resultaten van de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Toch heeft intensieve insuline behandeling niet in alle gevallen het gewenste resultaat;er kunnen toch complicaties ontstaan. Bovendien is er een grotere kans op het ontstaan van (ernstige) hypoglykemieën.
Een verdere verbetering van de diabetes instelling kan worden bereikt door de transplantatie van het insuline producerende weefsel, de beta-cellen van de eilandjes van Langerhans. De eilandjes kunnen worden getransplanteerd door het pancreas als geheel orgaan te transplanteren. Van een dergelijke transplantatie zijn er wereldwijd al meer dan 10.000 uitgevoerd, meestal in combinatie met een niertransplantatie.
Een andere ingreep is het transplanteren van alleen de eilandjes van Langerhans, die daarvoor moeten worden geisoleerd uit het pancreas. Bij proefdieren is dit zeer succesvol gebleken, maar bij de mens waren allerlei hindernissen te overwinnen. Bij de centrale organisatie, die alle transplantaties registreert, zijn over de periode van 1990 - 1997 ruim 200 uitgevoerde eilandjes-transplantaties aangemeld, waarvan 182 een combinatie waren van een transplantatie van eilandjes en een niertransplantatie. Alhoewel de patiënten met diabetes het na een dergelijke ingreep goed maken, was het succes gering: slechts 8% van de patiënten hoefde na een jaar geen insuline meer te spuiten.
Er spelen rond de transplantatie van eilandjes een aantal problemen:
1. hoe kunnen de eilandjes in zo zuiver mogelijke vorm worden geisoleerd uit het gehele pancreas? Immers, de alvleesklier bestaat voor meer dan 95% uit weefsel dat spijsverteringssappen maakt, en voor minder dan 4% uit eilandjes. Het isoleren van zuivere eilandjes uit de hele alvleesklier valt dus te vergelijken met het vinden van 200 spelden in een grote hooiberg.
2. op welke plaats moeten de eilandjes worden getransplanteerd? Nadat de eilandjes uit de alvleesklier zijn gewonnen, zitten zij in een mengseltje van ongeveer 10 milliliter, en dat mengsel moet in het lichaam worden ingebracht op een plaats waar de eilandjes zich rustig kunnen nestelen, en insuline kunnen gaan produceren. Zij moeten dus vrij nauw contact hebben met bloedvaatjes, om de glucose spiegel in het bloed te kunnen gewaar worden, en insuline snel aan het bloed te kunnen afgeven. De techniek, die op dit moment het meest wordt gebruikt, is injectie van het eilandjes mengsel in de poortader. De eilandjes worden dan met de bloedbaan vervoerd, en nestelen zich in de lever.
3. hoe kunnen de eilandjes zo lang mogelijk functioneren? Immers, zij worden gewonnen uit de alvleesklieren van donoren, en worden door ons lichaam als ‘vreemd’ herkend, en door het immuunsysteem uitgeschakeld. Iemand moet dus na een transplantatie van eilandjes medicijnen gaan gebruiken, die deze zogenaamde ‘afstoting’ onderdrukken. En dit zijn meestal zware medicijnen als prednison en cyclosporine.
Recent is door onderzoekers in Canada een vordering gemeld, en de kranten in Nederland hebben zich hier vol overgave op gestort. Ook de TV deed een duit in het zakje.
In het Universiteitsziekenhuis van Alberta, Edmonton, zijn tot nu toe 8 patiënten met een nieuwe benadering van eilandjes transplantatie behandeld. Allen hadden type 1 diabetes, die slecht was gereguleerd, ondanks het feit dat zij al jaren insuline spoten. De resultaten en gebruikte procedures zullen nu in een nieuw onderzoek verder worden beproefd, om te zien of ook meer patiënten van de transplantatie voordeel kunnen hebben. Voor iedere transplantatie waren tenminste 2 alvleesklieren van (overleden) donoren nodig. Een bijzonder aspect van de ingreep waren de gebruikte medicijnen tegen afstoting: hiervoor gebruikten de Canadezen zeer nieuwe en nog kostbare medicijnen, een cocktail van 3 verschillende middelen. Omdat deze de afweer beinvloeden, zijn mensen die dergelijke medicijnen gebruiken, veel vatbaarder voor infecties. En, zoals de onderzoekers in Canada opmerkten, ook is de ingreep door alle omslachtige handelingen en behandelingen zeer tijdrovend en kostbaar: één eilandjes transplantatie kost nu nog ruim 100.000 Dollar, meer dan 200.000 gulden.
Bloedsuiker<10 vroeg aan dr. Bart Roep van de afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie van het Leids Universitair Medisch Centrum om commentaar. Met name vroegen wij hem hoe de benadering van de Canadese onderzoekers verschilt van de benadering in Europa, en ook hoeveel ervaring er in Europa (en in Nederland) is met eilandjes transplantatie. Immers, ook in Nederland is men met de ontwikkeling van deze behandeling bezig.
“De ontwikkelingen rond transplantatie van eilandjes van Langerhans zoals onlangs gemeld vanuit Canada zijn bemoedigend. Het belangrijkste vind ik dat er in Canada is geëxperimenteerd met transplantatie van eilandjes alleen, dus niet in combinatie met een nier transplantatie. Het grote voordeel is dat het ontwikkelen van complicaties nu eerder geremd kan worden. Dit kon alleen, omdat de medicijnen die nodig zijn om afstoting van het transplantaat te voorkomen iets milder en geavanceerder zijn dan de tot nu toe noodzakelijke medicijnen.
Het efficiënt onderdrukken van afweerreacties is extra belangrijk bij type 1 diabetes, omdat deze ziekte ontstaat door een ontsporing van het afweersysteem. Een zeer klein aantal afweercellen vergist zich, waardoor per ongeluk de insuline-producerende cellen in de eilandjes van Langerhans worden vernietigd. Het is dus zaak om zowel de afstotingsreactie als de ontspoorde afweercellen te remmen, zonder de afweer tegen bijvoorbeeld een virus of bacterie te hinderen. Dit blijft een groot probleem, waardoor het toepassen van transplantatie van eilandjes in type 1 diabetes patiënten voorlopig alleen bij een zeer kleine groep van patiënten aanvaardbaar is. Ook een ander probleem dient zich aan: het aanbod van alvleesklieren van donoren is zeer beperkt, terwijl de procedure om eilandjes uit deze klieren te isoleren kostbaar en tijdrovend is. Ook dit is een belangrijke reden dat tot op dit moment nog slechts een kleine groep patiënten getransplanteerd kan worden. Er moet helaas nog veel werk verricht worden om meer eilandjes te kunnen isoleren, en die vervolgens met nog betere medicijnen met minder bijwerkingen te kunnen transplanteren. Toch ben ik optimistisch dat op termijn meer mensen met diabetes baat zullen hebben van deze veelbelovende therapie.”
A+ A-
Om de letters groter of kleiner te maken houdt u de controltoets ingedrukt en drukt dan op + of -
