Korte samenvatting:
Een nieuwe nier en tegelijk een nieuwe alvleesklier: dat blijkt de beste optie te zijn voor mensen met diabetes mellitus (suikerziekte) type I van wie de nieren niet meer functioneren. De alvleesklier van een donor herstelt de suikerhuishouding, waardoor de overlevingskans veel groter is dan voor suikerpatiënten die alléén een donornier krijgen. Dat blijkt uit het onderzoek van internist Yves Smets. Een gecombineerde alvleesklier-niertransplantatie werd in het Leids Universitair Medisch Centrum voor het eerst uitgevoerd in 1984; nu doen Leidse chirurgen ongeveer twintig van zulke operaties per jaar. Smets analyseerde de resultaten (ongeveer 200 dubbele transplantaties) en concludeert dat de gecombineerde alvleesklier-niertransplantatie het experimentele stadium is ontgroeid.
Samenvatting:
Diabetes mellitus (suikerziekte) type 1 wordt veroorzaakt door een selectieve destructie van insulineproducerende beta-cellen in de eilandjes van Langerhans in het pancreas (alvleesklier). Insuline is het hormoon in de suikerhuishouding dat de bloedglucose (bloedsuiker) omlaag brengt. Met behulp van meerdere insuline injecties per dag kunnen patiënten met type 1 diabetes hun bloedglucose enigszins regelen. Het kenmerk van de ziekte blijft echter een chronisch verhoogde bloedglucose, die op den duur kan leiden tot secundaire complicaties in de ogen, zenuwen, nieren, en bloedvaten. De prognose van patiënten met diabetes mellitus type 1 hangt voornamelijk af van het ontstaan en de ernst van de secundaire complicaties. Het strikt regelen van de bloedsuikerspiegel met meerdere insuline injecties per dag heeft een gunstig effect op de complicaties maar is lastig uit te voeren en geeft hoge kans op episoden van te lage bloedsuiker (hypoglycemieën). De ideale therapie voor diabetes mellitus type 1 zou continue glucose monitoring zijn en dit koppelen aan insuline afgifte. Een mogelijke oplossing is transfer van beta-cellen, hetgeen wordt gerealiseerd middels pancreastransplantatie. In verband met de bijwerkingen van de noodzakelijke immunosuppressieve (anti-afstotings) medicatie bij transplantatie, wordt pancreastransplantatie voornamelijk uitgevoerd bij diabetische patiënten met nierfalen, die al in aanmerking komen voor niertransplantatie.
Het doel van de studies in dit proefschrift was om het effect van gecombineerde nier- pancreastransplantatie (NPTx) op morbiditeit en mortaliteit te bestuderen bij patiënten met diabetes mellitus type 1 en nierfalen. De resultaten van nier-pancreastransplantaties zijn de afgelopen 10 jaar sterk verbeterd dankzij meer ervaring, nieuwe technieken en verbeterde immunosuppressie. Op het ogenblik wordt pancreastransplantatie beschouwd als een acceptabele therapeutische optie voor diabetische patiënten met eindstadium nierfalen, die een niertransplantatie hebben of zullen ondergaan. Gunstige lange termijn effecten, zoals verbetering in kwaliteit van leven en neuropathie, naast stabilisatie van retinopathie, worden algemeen erkend. Er zijn echter weinig studies naar infectieuze complicaties en posttransplantatie osteoporose bij deze patiënten. Verder wordt er nog steeds gezocht naar een marker of een methode om op simpele manier de functie van het pancreastransplantaat in de gaten te houden. Nog belangrijker is dat het potentiële effect van pancreastransplantatie op macrovasculaire ziekte en mortaliteit opgehelderd wordt. Deze bovenstaande onderwerpen worden samengevat in dit hoofdstuk.
Hoofdstuk 2 toont een analyse van de infectieuze complicaties die we aangetroffen hebben in een groep patiënten die een gecombineerde nier-pancreastransplantatie hebben ondergaan in het Leids Universitair Medisch Centrum. Elke infectie, ongeacht de ernst, werd gescoord. Het totale infectiecijfer was 2.9 infecties/patiënt/jaar, hetgeen impliceert dat infectie een belangrijke oorzaak van morbiditeit is bij deze patiënten. Het merendeel van de infecties (48%) waren urineweginfecties, die waarschijnlijk samenhingen met de langdurige verblijfscatheter en de exocriene afvloed van het pancreastransplantaat via de blaas. Aan de ingreep gerelateerde wondinfecties kwamen voor in 30% van de patiënten. Er was een relatie tussen het optreden van een wondinfectie en de gebruikte restrictieve antibioticaprofylaxe, hoewel er geen effect op patiënt- en transplantaatoverleving werd gezien. Ondanks de hoogte van de immunosuppressie traden er weinig opportunistische infectie op. De resultaten van deze studie hebben geleid tot een aanpassing van de antibioticaprofylaxe en het sneller verwijderen van de verblijfscatheter in het transplantatieprotocol.
Naast infectie, is afstoting van het transplantaat de andere belangrijke oorzaak van morbiditeit bij transplantatie patiënten. Het monitoren van de functie van het pancreastransplantaat is moeilijk omdat er geen marker voor endocrien functieverlies bestaat zoals serum creatinine bij niertransplantatie. In hoofdstuk 3 introduceren wij Continuous Infusion of Glucose with Model Assessment (CIGMA) om schattingen te verkrijgen van insuline secretie en sensitiviteit na pancreastransplantatie. Een daling in de insuline secretie zou bijvoorbeeld een marker kunnen zijn voor chronische rejectie van het pancreas transplantaat. Met behulp van dit gestructureerde model hebben wij kunnen bevestigen dat zowel de insulinesecretiecapaciteit als de perifere gevoeligheid verlaagd zijn bij NPTx patiënten in vergelijking met niertransplantatie patiënten zonder diabetes. Om de klinische toepassing te beoordelen, hebben wij seriële CIGMA testen verricht met als doel onderscheid te kunnen maken tussen een insulinesecretie of een insulinegevoeligheid probleem. Deze prospectieve data waren nog preliminair, zodat de echte klinische waarde van CIGMA zal moeten worden bepaald in nieuwe studies.
Hoofdstuk 4 betreft een studie naar hypoglycemie contraregulatie na pancreastransplantatie. Patiënten met al langer bestaande type 1 diabetes voelen vaak de hypoglycemieën niet meer goed aankomen ("unawareness") en hebben verminderde contraregulerende hormoonresponses op hypoglycemie. Strikte glycemische instelling met behulp van een intensief insuline schema heeft als beperking het vaker optreden van hypoglycemische episodes. Wij hebben gebruik gemaakt van de getrapte hypoglycemische clamp techniek om de sterkte van de contraregulerende hormoonresponses en de mate van symptoomherkenning te bepalen na herstel van euglycemie en vermijding van hypoglycemie door pancreastransplantatie. Wij hebben gevonden dat zowel de glucagonresponse als de symptoomherkenning genormaliseerd waren bij pancreastransplantatie patiënten. Epinephrineresponses op hypoglycemie waren significant verbeterd in vergelijking met diabetische controle patiënten maar niet tot het niveau van gezonde controles. Pancreastransplantatie heeft dus bewezen symptoomherkenning te herstellen en contraregulerende hormoon-responses te verbeteren op insulinegeïnduceerde hypoglycemie.
Nu zowel de patiënt- als de transplantaatoverleving verbeterd is, krijgt osteoporose posttransplantatie meer aandacht. Het daarmee samenhangende verhoogde risico op fracturen is opnieuw een belangrijke oorzaak van morbiditeit. Om de ernst van dit probleem te bepalen hebben we een cross-sectionele studie opgezet naar bot- en mineraalmetabolisme, botdichtheid en incidentie van fracturen bij NPTx patiënten (hoofdstuk 5). Meer dan de helft van de patiënten had secundaire hyperparathyreoidie en verhoogde botturnover, gemeten aan osteocalcine concentraties, bleek te bestaan bij 45% van de patiënten. Drie-en-twintig procent van de patiënten had een verlaagde botmassa ter hoogte van de lumbale wervels, waar men steroidgeinduceerde osteoporose zou verwachten. Bij wel 58% werd daarentegen osteoporose gevonden in de heupkop, waar juist meer corticaal bot voorkomt. Dit resulteerde in een hoge fractuur incidentie (45%) zowel van wervels als perifere botten. Omdat corticale osteoporose het meest voorkwam, speculeerden wij over andere pathofyiologische mechanismen dan het effect van steroïden. We vroegen ons af welke factoren voor en na transplantatie een rol zouden kunnen spelen bij het verlies van botmassa.
Om dit te kunnen bepalen hebben we een prospectieve follow-up studie verricht, die beschreven wordt in hoofdstuk 6. De studie betrof type 1 diabetische patiënten met nierfalen die zowel voor als regelmatig na transplantatie een botdensitometrie ondergingen. Het merendeel van de patiënten had secundaire hyperparathyreoidie en hoge botturnover voor de transplantatie. Corticale osteoporose was reeds veelvoorkomend voor de transplantatie en het was geassocieerd met een hoge incidentie van perifere fracturen. The belangrijkste oorzaken van het preëxistente botverlies lijken diabetes en secundaire hyperparathyreoidie te zijn. Als verwacht veroorzaken steroïden een vroeg en significant verlies van bot gedurende de eerste 6 maanden na de transplantatie. Daarna lijkt er stabilisatie op te treden. Secundaire hyperparathyreoidie blijft een belangrijke rol spelen na transplantatie. Suppletie met alfacalcidol vanaf 1 jaar na transplantatie resulteerde in een kleine maar significante stijging van de lumbale botmassa.
In hoofdstuk 7 wordt het effect van gecombineerde nier-pancreastransplantatie op macrovasculaire complicaties bestudeerd. Macroangiopathie is een van de ernstige complicaties van diabetes mellitus en bepaalt primair de prognose. We hebben een prospectieve observationele angiografische studie uitgevoerd naar progressie van atherosclerose bij nier-pancreastransplantatie patiënten. Met behulp van kwantitatieve coronairangiografie hebben we patiënten met en zonder functionerend pancreastransplantaat vergeleken. Wij hebben aangetoond dat progressie van zowel diffuse als focale coronaire atherosclerose minder is bij patiënten met een functionerend pancreastransplantaat. Bij 38% van de patiënten bleek zelfs dat herstel van de normoglycemie tot regressie van atherosclerose had geleid.
De bevindingen van de angiografische studie zouden een verklaring kunnen geven voor de veronderstelde superieure patiënt overleving van nier-pancreastransplantatie patiënten. Alle voorafgaande studies naar patiënt overleving zijn echter vertroebeld door verschillende vormen van selectie bias. Gerandomiseerde gecontroleerde trials zijn altijd belemmerd geweest door ethische en praktische overwegingen. Wij hebben daarom een studie opgezet om het effect van gecombineerde nier-pancreastransplantatie versus niertransplantatie alleen op mortaliteit te bestuderen bij patiënten met type 1 diabetes mellitus en nierfalen, gebruikmakend van regionale verschillen in transplantatieprotocollen (hoofdstuk 7). Patiënten werden onderworpen aan een strikte toekenning aan een centrum gebaseerd op hun woonplaats ten tijde van het begin van nierfalen. De Leidse regio had de primaire intentie patiënten te behandelen met een gecombineerde nier-pancreastransplantatie terwijl in de niet-Leidse regio niertransplantatie alleen de meest voorkomende behandeling was. Met behulp van deze vorm van pseudo-randomisatie hebben we de hazard ratio voor mortaliteit vergeleken tussen de twee regio’s. We vonden een reductie in sterfte van 50% voor type 1 diabetische patiënten met nierfalen in de Leidse regio, waar nier-pancreastransplantatie de voorkeursbehandeling is. Het hogere aantal verrichte nier-pancreastransplantaties lijkt de verklaring van de daling in mortaliteit. Dit is de eerste studie die een gunstig effect in overleving aantoont van een gelijktijdig getransplanteerd pancreastransplantaat, zonder selectie bias.
Algemene discussie
Het kenmerk van diabetes mellitus is hyperglycemie en de daarmee samenhangende secundaire complicaties. Als gevolg daarvan zijn de belangrijkste therapeutische doelen bij diabetische patiënten het herstellen van de normoglycemie naast een verbetering in kwaliteit van leven. De transfer van -cellen door middel van pancreastransplantatie is op het ogenblik de enige succesvolle methode om glucose spiegels te normaliseren bij type 1 diabetes. Daarom heeft pancreastransplantatie zich gevestigd als therapeutische strategie terwijl het ook kan dienen als model om het effect van normoglycemie te bestuderen.
Vanwege de noodzakelijke immunosuppressie zijn de meeste pancreastransplantaties gelijktijdig uitgevoerd met een niertransplantatie. De resultaten van gecombineerde nier-pancreastransplantatie zijn verbeterd gedurende de laatste 10 jaar en hebben het niveau bereikt van de meeste andere orgaantransplantaties (5). Vroege morbiditeit kan verhoogd zijn in vergelijking met niertransplantatie alleen, maar de gunstige lange termijn effecten lijken op te wegen tegen de nadelen.
Effecten van succesvolle gecombineerde nier-pancreastransplantatie bij patiënten met type 1 diabetes mellitus
Insuline injecties geen
HbA1c normaal(5.0 – 6.3%)
Hypoglycemie contraregulatie hersteld
Retinopathie gestabiliseerd
Perifere neuropathie verbeterd
Autonome neuropathie geen effect
Nefropathie voorkómen
Cardiovasculaire ziekte verbeterd
Perifere angiopathie geen effect
Kwaliteit van leven verbeterd
Overleving verbeterd
Ontvangers van een succesvolle pancreastransplantatie zijn insuline-onafhankelijk en normoglycemisch met normale HbA1c percentages (3). De contraregulerende hormoonresponses bij hypoglycemie worden eveneens hersteld (dit proefschrift). Het effect van langdurige normoglycemie op secundaire complicaties is uitgebreid bestudeerd bij pancreastransplantatie patiënten. Er lijkt een stabilisatie op te treden van de retinopathie en een substantiële verbetering van de perifere neuropathie, terwijl de autonome neuropathie onveranderd blijft (2). Pancreastransplantatie voorkomt de ontwikkeling en de progressie van diabetische nefropathie (6,7). Progressie van atherosclerose wordt afgeremd en er wordt zelfs regressie van laesies gezien (dit proefschrift). Vrij zijn van meerdere dagelijkse insuline injecties, verbeterde flexibiliteit in dieet en gunstige effecten op secundaire complicaties resulteren in een betere kwaliteit van leven bij diabetische patiënten met een functionerend pancreastransplantaat (8). Bovendien hebben wij onomstotelijk aangetoond dat gecombineerde nier-pancreastransplantatie de overleving verbetert van type 1 diabetische patiënten met nierfalen. Gecombineerde nier-pancreastransplantatie dient dan ook te worden beschouwd als de therapie van voorkeur van deze patiënten. Verbetering van kwaliteit van leven en prognose zijn de relevante argumenten die benadrukken dat elke diabetische patiënt met nierfalen moet worden gezien als potentiële kandidaat voor de gecombineerde transplantatie. Toekomstige studies kunnen nu focussen op een reductie in de morbiditeit in plaats van op de reeds bewezen effecten van pancreastransplantatie. Twee voorgestelde studie onderwerpen zijn de procedure van beta-cel transfer en de aanpassing van de immunosuppressie.
Door toegenomen ervaring is de morbiditeit van de chirurgische ingreep gereduceerd. Het technisch falen van de operatie is sterk verminderd in de afgelopen 10 jaar (9). Wij hebben laten zien dat chirurgische wondinfecties geen invloed hebben op patiënt- en transplantaatoverleving. Urineweginfecties waren er echter in overvloed. De huidige trend naar exocriene drainage van het pancreastransplantaat naar de darm zou de urologische complicaties sterk kunnen verminderen (10). De cruciale stap voorwaarts zou echter de mogelijkheid zijn de chirurgische ingreep te versimpelen en van het exocriene weefsel af te raken. Dit wordt gerealiseerd bij eilandjes transplantatie, waarbij de eilandjes geïnfundeerd kunnen worden via een catheter naar de lever. Recent is er belangrijk preliminair succes geboekt met eilandjes transplantatie, hetgeen een nieuwe stimulus in dit onderzoeksveld heeft gegeven (11). Resultaten op de langere termijn zijn niet eenduidig. In vergelijking met totale pancreastransplantatie, worden bij hypoglycemie hormonale contraregulatie en symptoomherkenning niet hersteld door succesvolle eilandjes transplantatie (12). Dit is met name betreurenswaardig omdat hypoglycemie "unawareness" een van de primaire indicaties vormt voor eilandjes transplantatie. Hoewel het technisch mogelijk zou kunnen worden eilandjes succesvol te transplanteren, is het grote bezwaar het tekort aan eilandjes weefsel, omdat er meerdere donoren nodig zijn om insulineonafhankelijkheid te bereiken. Aangezien donor weefsel schaars is, zal er een nieuwe bron van eilandjes gevonden moeten worden in de toekomst. Huidige richtpunten zijn xenotransplantatie, -cel kweek, het gebruik van stamcellen en insuline gentherapie (13).
Omdat immunosuppressie en daarmee samenhangende complicaties een karakteristiek kenmerk zijn van orgaantransplantatie, kan morbiditeit ook beïnvloed worden door middel van aanpassingen op dit gebied. Recent is wederom vooruitgang geboekt met immunosuppressieve medicatie. Het doel van nieuwe immunosuppressieve medicijnen is het verminderen van rejectie zonder een stijging in het aantal opportunistische infecties. De nieuwe monoklonale antilichamen tegen de interleukine 2 receptor lijken hierin veelbelovend. Een aantal andere immunosuppressieve medicijnen zijn eveneens bijna klaar voor klinisch gebruik. De ontwikkeling van nieuwe medicatie zal waarschijnlijk leiden tot meer individueel opmaat gesneden immunosuppressie (14).
Het is duidelijk dat deze nieuwe farmacologische middelen een gunstig bijwerkingen profiel dienen te hebben. Cardiovasculaire ziekte en osteoporose zijn de twee meest voorkomende bijwerkingen van de huidige immunosuppressiva. Wij hebben laten zien dat steroïden een aanzienlijke aanslag plegen op het reeds aangedane skelet van nier-pancreastransplantatie patiënten. Een waardevolle stap voorwaarts zou de mogelijkheid zijn steroïden te verwijderen uit het immunosuppressieve protocol (15).
Nieuwe immunosuppressiva zouden ook een gunstig effect kunnen hebben op de zogenaamde chronische rejectie. Vergelijkbaar met chronische allograft nefropathie bij niertransplantatie, worden pancreastransplantaten chronisch beschadigd door multipele immunologische en niet-immunologische factoren, die kunnen leiden tot verlies van het transplantaat bij een aantal patiënten (9,15). Een marker om deze chronische rejectie te detecteren is nog niet gevonden. Het is moeilijk gebleken verschillen in insuline secretie in de tijd te onderscheiden met behulp van CIGMA of andere meer conventionele metabole testen (16).
Een strategie die nog meer zou lonen, zou de inductie van transplantaat tolerantie zijn. The basale mechanismen die ten grondslag liggen aan immunologische tolerantie worden steeds duidelijker en recente studies hebben aangetoond dat het mogelijk is tolerantie te induceren in volwassen diermodellen. Gebruikte strategieën zijn hematopoietisch chimerisme door middel van beenmergtransplantatie, selectieve T-cel depletie, en tijdelijke blokkade van celoppervlakreceptoren. Idealiter zou complete tolerantie voor het transplantaat geïnduceerd moeten worden, maar partiele tolerantie zal waarschijnlijk de eerste stap zijn in klinische trials (17).
Concluderend is pancreas transplantatie de eerste succesvolle klinische toepassing van beta-cel transfer bij patiënten met type 1 diabetes. In combinatie met een niertransplantatie is het een goed uitvoerbare en zinvolle procedure gebleken. Gecombineerde nier-pancreastransplantatie verlengt de overleving bij patiënten met type 1 diabetes mellitus en eindstadium nierfalen. Bij deze patiënten moet de gecombineerde nier-pancreastransplantatie worden gezien als de therapie van keuze. Het succes van pancreastransplantatie heeft daarbij de zoektocht naar genezing van diabetes mellitus bevorderd.
A+ A-
Om de letters groter of kleiner te maken houdt u de controltoets ingedrukt en drukt dan op + of -
